樣本量估算是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中極其重要的環(huán)節(jié)，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定的樣本量，是預(yù)期檢驗(yàn)假設(shè)能夠得到確證所需的最小樣本量。準(zhǔn)確地估計(jì)樣本量是臨床試驗(yàn)得以有效進(jìn)行的保證。隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn)，在藥物/醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中被廣泛采用，但在少數(shù)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，由于倫理學(xué)原因、臨床操作可行性或其他原因，很難進(jìn)行隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)。此時，單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)可視為一種替代策略，為產(chǎn)品注冊提供關(guān)鍵證據(jù)。本文將對醫(yī)療器械單組目標(biāo)值試驗(yàn)樣本量估算相關(guān)疑問進(jìn)行解答。單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)中沒有為試驗(yàn)組設(shè)立傳統(tǒng)意義上的同期對照組，而是采用目標(biāo)值作為理論對照值，將試驗(yàn)結(jié)果與理論值進(jìn)行比較。但需注意試驗(yàn)設(shè)計(jì)時，為保證單組目標(biāo)值法研究結(jié)果的科學(xué)性，使得當(dāng)前試驗(yàn)所獲得的結(jié)果與同類產(chǎn)品的外部對照具有可比性，需建立在特定的適應(yīng)癥、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效評價指標(biāo)及評價時間點(diǎn)等基礎(chǔ)上。單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量估算需要考慮哪些內(nèi)容？目標(biāo)值應(yīng)在研究方案設(shè)計(jì)階段由申辦方、臨床研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同制定，因目標(biāo)值還將在試驗(yàn)結(jié)束后用來評價試驗(yàn)結(jié)果是否滿足研究假設(shè)，故需在方案中詳述目標(biāo)值的確定依據(jù)。目標(biāo)值確定常用方式有三種，但無論采用何種方法確定目標(biāo)值，均建議事先與臨床監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，達(dá)成共識后方可開始臨床試驗(yàn)。優(yōu)先考慮監(jiān)管部門指南中確定的目標(biāo)值。如果該類產(chǎn)品指導(dǎo)原則中明確寫明，可采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，且指南中對主要評價指標(biāo)給出了明確的目標(biāo)值。在此種情況下，可將指南推薦的目標(biāo)值作為該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)主要評價指標(biāo)的目標(biāo)值。如果監(jiān)管部門沒有出臺相關(guān)指導(dǎo)原則，則考慮行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)＜夜沧R。即參考該產(chǎn)品所屬專業(yè)領(lǐng)域公認(rèn)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或公開發(fā)表的專家共識中給出的該產(chǎn)品主要評價指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的療效或安全性水平，并以此水平作為目標(biāo)值?？蓞⒖嫉男袠I(yè)標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于ISO標(biāo)準(zhǔn)、國標(biāo)、行標(biāo)或部標(biāo)等。上述兩種情況均不適用時，則考慮同類產(chǎn)品歷史研究結(jié)果的綜合作為目標(biāo)值確定依據(jù)。如具有可比性的同類產(chǎn)品所進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果的系統(tǒng)綜述和meta分析結(jié)果。臨床試驗(yàn)的樣本量通常是依據(jù)對主要評價指標(biāo)做出相應(yīng)的假定后進(jìn)行估計(jì)。方案中主要評價指標(biāo)的含義、測量方法和時間點(diǎn)、計(jì)算方法都應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確定義，在檢索參考資料時應(yīng)當(dāng)注意主要指標(biāo)定義是否與方案一致，避免出現(xiàn)“同名不同義”的情況。比如某方案的“治療有效率”的評價時間點(diǎn)為干預(yù)后2周，隨訪時間越長治療有效率越高，但是參考資料中同為“治療有效率”但評價時間點(diǎn)為干預(yù)后3周，如果采用這個參考資料來估算樣本量，可能會高估產(chǎn)品的療效，在其他參數(shù)不變的情況下，計(jì)算出較少的樣本量，最終可能因?yàn)榘盐斩炔蛔銓?dǎo)致假設(shè)檢驗(yàn)不成立。另外，還需要考慮參考資料產(chǎn)品的功能、性質(zhì)等是否與本試驗(yàn)產(chǎn)品一致。大多數(shù)情況下主要評價指標(biāo)一般只有一個，有些臨床試驗(yàn)會設(shè)計(jì)兩個或多個主要評價指標(biāo)，此時需要注意假設(shè)檢驗(yàn)的多重性問題，考慮調(diào)整參數(shù)α、β。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：用α表示，也就是第Ⅰ類錯誤概率，常取單側(cè)0.025。涉及多重性問題、期中分析時，會考慮對α進(jìn)行調(diào)整。
檢驗(yàn)效能：也叫把握度，用1-β表示，β代表第Ⅱ類錯誤概率。檢驗(yàn)效能是指在設(shè)定的α基礎(chǔ)上，原假設(shè)H0為假且檢驗(yàn)結(jié)果拒絕了H0的概率。檢驗(yàn)效能越高，發(fā)現(xiàn)差異的可能性越大，但同時所需樣本量也越大。在臨床試驗(yàn)中，檢驗(yàn)效能不能低于80%。
脫落率：由以上公式估算出的樣本量是在給定條件下滿足臨床試驗(yàn)所需的最小樣本量。在實(shí)際試驗(yàn)過程中，由于不良反應(yīng)、受試者依從性差等原因，會導(dǎo)致受試者脫落。因此，需要在樣本量估計(jì)的基礎(chǔ)上適度地擴(kuò)大樣本量以保證最終的有效樣本量可以滿足最小樣本量的需求。脫落率通常不應(yīng)超過20%，特殊情況需另外判斷。主要評價指標(biāo)為二分類指標(biāo)時的樣本量估算公式為：
其中，Z1-α和Z1-β表示標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布中對應(yīng)的1-α和1-β的分位數(shù)。π1為被試產(chǎn)品主要評價指標(biāo)的預(yù)期值，π0為目標(biāo)值。例如，在一項(xiàng)單組目標(biāo)值臨床試驗(yàn)中，主要評價指標(biāo)為有效率，根據(jù)相關(guān)參考文獻(xiàn)，估計(jì)某試驗(yàn)產(chǎn)品預(yù)期有效率為95%，目標(biāo)值為90%。設(shè)α=0.025（單側(cè)），β=0.20，脫落率為20%，則該試驗(yàn)所需樣本量為：
主要評價指標(biāo)為定量指標(biāo)時的樣本量估算公式為：
其中，Z1-α和Z1-β表示標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布中對應(yīng)的1-α和1-β的分位數(shù)。μ1為被試產(chǎn)品預(yù)期主要評價指標(biāo)的總體均數(shù)，σ為主要評價指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差，μ0為目標(biāo)值。同上代入數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算即可得出對應(yīng)試驗(yàn)所需樣本量。[1]陳峰,夏結(jié)來.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2018.[2]王楊,胡泊,陳濤,et al.抽樣調(diào)查法和單組目標(biāo)值法對診斷試驗(yàn)樣本量計(jì)算差異的分析[J].Chinese journal of Epidemiology,2010,31(12):1403-1405.
作者：奧咨達(dá)醫(yī)療器械服務(wù)集團(tuán) 臨床研究事業(yè)部
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